By Felice Musicco & FORIERO
I quesiti:
Come stanno funzionando i farmaci?
Che indicatori utilizzare in real world?
Che dati e che strumenti informatici usare?
Che tipi di reportistica produrre?
Come stanno funzionando i farmaci?
Il quesito è di interesse primario per i farmacisti, in quanto responsabili di vari processi, dall’acquisto, alla gestione delle scorte, all’appropriatezza, all’impatto economico, al rapporto tra benefici e rischi. Nonché è di interesse per i prescrittori e per la governance e i decisori a livello micro, meso e macro ovvero aziendale, regionale e nazionale.
Una gestione avanzata dei dati che si basa sulla registrazione delle indicazioni d’uso, nonché delle minime informazioni riguardo le dosi previste, prescritte e erogate, consente di raccogliere informazioni e conoscenze da condividere a vari livelli.
Che indicatori utilizzare in real world?
La durata dei trattamenti e l’aderenza sono gli indicatori validati più semplici da utilizzare. La durata (in genere TTD Time To Treatment Discontinuation) si correla al fallimento terapeutico soprattutto laddove l’uso del farmaco è appunto fino a che si instaurano fenomeni di resistenza o tossicità che ne consigliano l’interruzione. L’aderenza (ADH) alle dosi definite o prescritte è correlata all’efficacia e pertanto la sua riduzione è indice frequentemente di tossicità. Quindi soprattutto in ambito oncologico, ma non solo, è interessante conoscere il valore di questi indicatori nei pazienti trattati, confrontarli con i risultati degli studi sperimentali e osservazionali, usarli nell’ambito delle alternative terapeutiche per lo stesso problema clinico.
Che dati e che strumenti informatici utilizzare?
La gestione elettronica, collegata alle cartelle cliniche, delle prescrizioni e delle erogazioni, offre una base di dati immensa per gli studi in real world. È già stata pubblicata ampia letteratura internazionale che offre evidenze sul fatto che la prescrizione informatizzata riduce gli errori terapeutici e tutte le raccomandazioni ministeriali italiane sulla riduzione del rischio farmacologico puntano a promuovere questo strumento.
Le erogazioni analitiche utilizzate già, ad esempio, per fornire mensilmente la rendicontazione dei costi (ad esempio il flusso F) sono una base minima di dati che permette di calcolare facilmente la TTD e l’ADH da basi di dati amministrative. Le integrazioni richiese a livello di software interni, strumenti di calcolo elettronico e preferibilmente di database (db), consistono nel correlare al flusso delle prestazioni l’indicazione d’uso e altri dati clinici interessanti per analisi e sotto analisi. In questo senso il db dei trattamenti con un identificativo numerico unico per ogni prestazione, va linkato al db contenente i campi per le indicazioni e i dati clinici. Come già avviene per il db dei dati personali che permette ad esempio analisi aggregate per gruppo considerando età e genere. Gli strumenti usati da FORIERO includono fogli elettronici Excel, database access e il software statistico gratuito statsdirect.
L’origine dei dati è sempre una esportazione in Excel dei dati delle erogazioni delle prestazioni farmaceutiche a partire dai propri software aziendali. Queste elaborazioni con strumenti esterni possono comunque essere automatizzate, personalizzando i software aziendali. In questo senza “sbattersi” con usi avanzati di fogli di calcolo, db, strumenti per la statistica, ma avendo chiari i concetti chiave per usare e sviluppare il codice informatico.
Il db access, appositamente predisposto per la farmacoutilizzazione, presenta questa interfaccia d’apertura:
Una volta collegata al db la tabella excel delle prestazioni del flusso F, consente tra l’altro di:
- Verificare la qualità dei dati per effettuare le correzioni necessarie.
- Raggruppare le erogazioni per trattamento (milligrammi totali giornalieri per principio attivo e forma farmaceutica).
- Avere immediatamente dati sintetici di coorte (numero trattamenti per sesso, età media, cambi di dose, numero di erogazioni, erogazioni uniche).
- Avere immediatamente informazioni sullo stato dei giorni persi di trattamento (gap) in modo da impostare adeguatamente il gap migliore per calcolare con il metodo Kaplan Meier la mediana della TTD.
- Calcolare l’ADH media e mediana con i metodi della PDC e della MPR, calcolare la dose intensity percentuale, calcolare una stima della mediana della TTD, calcolare la percentuale dei pazienti in trattamento a vari tempi (3 mesi, 6 mesi, 1 anno, due anni, tre anni).
- Calcolare, in base ai propri prezzi d’acquisto attuali, l’impatto economico atteso, considerando appunto i propri dati di coorte di TTD e ADH.
- Visualizzare, selezionando il valore di riferimento massimo, i trattamenti con bassa aderenza e dose intensity, collegandoli al foglio Excel delle sospette ADRs.
- Pseudoanonimizzare i dati, in modo da poterli usare per presentazioni, report, lavori multicentrici.
- Esportare i dati in formato Excel immediatamente utilizzabili con il software professionale statistico statsdirect o per fornirli a colleghi che usano altri software statistici più complessi.
In particolare, per farmaco-indicazione è immediatamente ricavabile la nostra curva temporale di arruolamento con le durate di ogni trattamento:
Ogni linea verticale indica un trattamento con il suo inizio e la sua data di ultima erogazione che si leggono sull’asse verticale di sinistra. Vedi ad esempio il trattamento X. Il trattino nero indica per ogni trattamento la TTD in giorni che si legge sull’asse verticale di destra.
La figura rende immediatamente visibile come sta rispondendo la nostra popolazione trattata al farmaco, in quanto le punte fucsia in alto ci mostrano chi risulta in trattamento al momento della data della estrazione ultima dei dati. L’andamento della curva delimitata dai trattini fucsia che rappresentano l’inizio trattamento, indica invece visivamente quanti trattamenti iniziano nel tempo: più l’andamento è inclinato, più ne sono iniziati, più è verticale meno ne sono iniziati nel periodo di tempo che si legge sempre sulla scala di sinistra.
Chiaramente il valore mediano di riferimento della TTD va invece calcolato tenendo conto dell’opportuno intervallo temporale per considerare gli eventi fine [Sì] oppure [No] secondo il metodo di Kaplan Meier. Il software calcola una stima di questo valore oppure predispone una esportazione in Excel che può essere elaborata con stasdirect in cinque minuti per ottenere la curva, il valore e gli intervalli di confidenza:
Inoltre è immediatamente ricavabile una figura che, per la stessa coorte, correla la TTD all’aderenza:
I trattamenti sono sempre rappresentati sulle linee verticali e sono ordinati per TTD crescente. La TTD si legge, tramite i puntini fucsia, sull’asse di destra; l’aderenza come PDC si legge invece, con i puntini verdi, sull’asse di sinistra. Varia tra zero e uno e vedi ad esempio sempre il trattamento X.
Come indicato sopra, sono chiaramente disponibili i dati di aderenza sull’intera coorte come media, media ponderata e mediana e utilizzando diversi indici di ADH da dati amministrativi:
Il gruppo FORIERO ha anche elaborato un foglio elettronico Excel che permette il calcolo dei dati di durata e ADH, erogazione per erogazione:
Un algoritmo tiene conto delle date di effettiva erogazione e, in base alla PDD o DDD, calcola i ritardi o anticipi nelle forniture trattamento per trattamento, farmaco per farmaco.
L’algoritmo tiene conto anche delle erogazioni anticipate, consentendo il calcolo di una PDC modificata che tiene conto delle dosi anticipate già consegnate, utilizzabili in caso di ritardo nelle erogazioni successive. Il valore medio ponderato di PDC così calcolato risulta compreso nell’intervallo tra la PDC e la MPR calcolata classicamente. È evidente che per ogni specifica farmaco-indicazione considerata, tenendo conto dei tempi e modi di erogazione/somministrazione raccomandati, va utilizzato il metodo più adatto scegliendo tra MPR, PDC e RDI.
Che tipi di reportistica produrre?
L’uso essenziale di queste elaborazioni è il monitoraggio di una qualsiasi specifica farmaco-indicazione in modo da verificare i propri dati e confrontarli con altri centri, con i dati sperimentali, con i dati di altri studi osservazionali.
Qui sotto un esempio classico di confronto dei nostri dati con quelli provenienti da un lavoro simile recentemente pubblicato, osservazionale e retrospettivo:
Sono cerchiate la nostra TTD e quella proveniente dall’articolo.
In realtà sono più interessanti le analisi effettuate tenendo conto delle alternative terapeutiche, ragionando sulle linee guida e relative raccomandazioni in modo da effettuare confronti sensati.
Qui sotto un esempio di confronto tra farmaci utilizzando come indicatori i valori di ADH e di RDI:
Sono possibili reportistiche che calcolano le Kaplan Meier della TTD in funzione di genere e performance status dei trattamenti:
Un articolo prodotto dal gruppo FORIERO ha analizzato le correlazioni tra la TDD e la TTF (panel A) o la PFS (panel B):
Inoltre quelle tra bassa RDI e tossicità:
Alcune nostre analisi economiche valutano l’incidenza e la prevalenza per farmaco e indicazione, riportando anche in rosso i dati relativi alle innovatività piene:
Nonché le corrispondenti valorizzazioni economiche, vedi altro esempio di farmaco-indicazioni:
È possibile il calcolo dell’impatto economico di una nuova farmaco-indicazione, tenuto conto del dato storico di coorte di TTD e ADH:
Come partecipare?
Scrivi a forierofarma@gmail.com e chiedi informazioni su come entrare nel gruppo, approfondire e fare farmacoutilizzazione pratica.
FORIERO 
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